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Low Density Lipoprotein (LDL) bei Atherosklerose und Herzerkrankungen

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Low Density Lipoprotein
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Low Density Lipoprotein (LDL)

Bei Atherosklerose und Herzerkrankungen

Der Artikel erklärt die Rolle von Low Density Lipoprotein (LDL) und anderen Mechanismen, die bei der Atherosklerose, der Hauptursache für Herzerkrankungen, eine Rolle spielen.

Die Wand einer Arterie besteht aus drei Schichten, der Tunica Intima, der Tunica Media und der Adventitia. Es gibt auch das Endothel, eine dünne Zellschicht, die die innere Oberfläche der Arterie auskleidet.

Die Intima und das Medium bestehen aus glatten Muskelzellen und extrazellulärer Matrix. Die äußerste Schicht, die Adventitia, besteht aus lockerem Bindegewebe, Nervenenden, Mastzellen und Vasorum (einem Netzwerk kleiner Blutgefäße, die die Wände größerer Arterien versorgen)..

Eine Anreicherung von LDL in der arteriellen Intima ist ein früher Schritt bei der Atherosklerose. Eine erhöhte Permeabilität des Endothels und eine erhöhte intimale Retention von LDL scheinen bei diesem Prozess eine wichtige Rolle zu spielen.

LDL-Partikel interagieren mit bestimmten Bestandteilen der Intima, insbesondere der extrazellulären Matrix. Chondroitinsulfat-Proteoglycane (10), die von glatten Muskelzellen in der Arterienwand produziert werden, interagieren mit apoB auf der Oberfläche von Lipoproteinpartikeln, wodurch die Retention von LDL erhöht wird.

LDL-Partikelgröße und Atherosklerose Die Größe der LDL-Partikel kann beeinflussen, wie leicht LDL in die Endothelbarriere eindringt. Kleine LDL-Partikel scheinen 1,7-fach stärker in die Endothelbarriere einzudringen als große LDL-Partikel (11).

Verschiedene Fraktionen von LDL interagieren unterschiedlich mit der extrazellulären Matrix. Es ist wahrscheinlicher, dass kleine, dichte LDL-Partikel an Proteoglycane binden als große, flauschige LDL-Partikel (12). Eine hohe Anzahl kleiner, dichter LDL-Partikel ist in prospektiven epidemiologischen Studien mit einem erhöhten Risiko für CAD verbunden. (13).

Kleine LDL-Partikel sind mit hohem Triglyceridgehalt (14), niedrigem HDL-Cholesterin (15), Insulinresistenz, metabolischem Syndrom (16) und Typ-2-Diabetes assoziiert.

Die Neigung kleiner LDL-Partikel, in der Intima zu verbleiben, könnte erklären, warum Patienten mit dem metabolischen Syndrom und Typ-2-Diabetes angesichts eines normalen oder durchschnittlichen LDL-Cholesterinspiegels im Blut ein erhöhtes Risiko für eine Erkrankung der Herzkranzgefäße haben.

Modifiziertes LDL (Glycated LDL and OxLDL) und AtheroskleroseDie Evidenz legt nahe, dass LDL zur Auslösung der Atherosklerose eine chemische Modifikation durchlaufen muss, die die für die Erkrankung typischen zellulären und entzündlichen Reaktionen aufhebt.

Die 1989 von Steinberg, Whitman und Kollegen zusammengefasste Oxidationshypothese der Atherosklerose legt nahe, dass die oxidative Modifikation von LDL eine entscheidende Rolle spielt und dass oxidiertes LDL (OxLDL) die für Atherosklerose typischen Immun- und Entzündungsreaktionen fördert (17)..

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Im Grunde genommen ist Oxidation der Verlust von Elektronen. Wenn eine Verbindung oxidiert wird, ändern sich ihre Eigenschaften. Beispielsweise ist nicht oxidiertes Eisen ein stark strukturell einwandfreies Metall, während oxidiertes Eisen aufgrund des Elektronenverlusts ein sprödes rötliches Pulver ist.

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Aufgrund seiner komplexen Zusammensetzung ist das LDL-Partikel sehr empfindlich gegenüber oxidierten Schäden. Jedes LDL-Partikel enthält ungefähr 700 Moleküle Phospholipide, 600 Moleküle freies Cholesterin, 1600 Moleküle Cholesterinester, 185 Moleküle Triglyceride und ein Molekül ApoB. Sowohl die Protein- als auch die Lipideinheit können oxidativ modifiziert werden, was ein sehr komplexer biochemischer Prozess ist.

Zirkulierendes LDL ist einigermaßen stabil, aber die lange Verweilzeit von LDL in der Intima, eine Folge der Proteoglycanbindung, bietet eine größere Möglichkeit zur oxidativen Modifikation.

Jüngste Erkenntnisse legen nahe, dass oxLDL sich bereits vor der Plaquebildung in den menschlichen Herzkranzgefäßen ablagert und sich zunehmend mit Plaquewachstum ablagert (18)..

Die Plasmakonzentration von oxLDL ist mit dem Risiko akuter CAD-Ereignisse verbunden (19). Eine Studie ergab, dass Plasma-oxLDL der stärkste Prädiktor für CAD-Ereignisse im Vergleich zu einem herkömmlichen Lipoproteinprofil und anderen herkömmlichen Risikofaktoren für CAD war (20)..

OxLDL-Partikel können Atherosklerose durch verschiedene Mechanismen fördern. Die Entzündungs- und Immunantwort auf die LDL-Oxidation kann jedoch genetisch bestimmt werden (21)..

Die Glykation ist eine andere Art der atherogenen Modifikation von LDL, die zur Atherosklerose beitragen kann (22). Die Glykierung ist das Ergebnis der Bindung eines Protein- oder Lipidmoleküls an ein Zuckermolekül wie Fructose oder Glucose, ohne die kontrollierende Wirkung eines Enzyms. Kleines, dichtes LDL ist anfälliger für Glykation als schwimmfähigeres LDL (23).

Die Glykierung und Oxidation von LDL scheint eng miteinander verbunden zu sein, und glykiertes LDL wird mit größerer Wahrscheinlichkeit oxidiert als nicht glykiertes LDL (24)..

LDL und InflammationInflammation spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung von atherosklerotischen Läsionen und den nachfolgenden klinischen Komplikationen (25). Populäre Theorien zur Auslösung von Atherosklerose legen nahe, dass modifizierte Lipoproteine ​​wie oxLDL eine zentrale Rolle bei der Förderung der Entzündungsreaktionen spielen, die Atherosklerose charakterisieren und fördern.

Zytokine sind kleine Proteine, die für die Signalübertragung in Zellen wichtig sind (26). Zytokine werden von Zellen freigesetzt und beeinflussen das Verhalten anderer Zellen. Übliche Zytokine umfassen Interferone, Adipokine, Interleukine und Tumornekrosefaktor.

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Die Entdeckung, dass Gefäßwandzellen selbst Zytokine produzieren können, lieferte einen wichtigen Einblick in die Auslösung von Atherosklerose. Nach dem ursprünglichen Konzept signalisieren Zytokine zwischen Leukozyten (weißen Blutkörperchen), daher der Name „Interleukin“ (27). Produkte von oxLDL können Gefäßwandzellen zur Bildung von Zytokinen provozieren (28). Es wird angenommen, dass Zytokine Entzündungs- und Immunreaktionen im atherosklerotischen Prozess auslösen.

Leukozyten, die Art der weißen Blutkörperchen, die typischerweise an den meisten Entzündungsreaktionen im Körper beteiligt sind, scheinen bei der Atherosklerose eine bedeutende Rolle zu spielen. Die Rekrutierung von Leukozyten an der Arterienwand ist ein wichtiger erster Schritt bei der Bildung von atherosklerotischen Läsionen. Die zirkulierenden Leukozyten, die in die Gefäßwand eintreten, werden als Monozyten bezeichnet, aber innerhalb des Gewebes werden sie als Makrophagen bezeichnet.

Typischerweise widersteht das Endothel der Adhäsion von Leukozyten, die aus Blut stammen. Wenn sie jedoch durch entzündungsfördernde Zytokine stimuliert werden, können Adhäsionsmoleküle auf der Oberfläche von Endothelzellen Leukozyten einfangen (29). Zytokine können eine Schlüsselrolle bei der Rekrutierung von Entzündungszellen in der Gefäßwand spielen.

Low Density Lipoprotein

Das Versagen von Gegenregulationsmechanismen kann auch Entzündung und Oxidation bei Arteriosklerose fördern. Beispielsweise können HDL-Partikel als Träger für entzündungshemmende und antioxidative Mediatoren fungieren..

HDL ist ein wirksames Antioxidans.

HDL kann auch die Expression von Adhäsionsmolekülen in Endothelzellen hemmen, wodurch die Rekrutierung von Leukozyten in die Arterienwand verringert wird. Darüber hinaus kann HDL die oxidative Modifikation von LDL hemmen und dadurch das atherogene Potenzial von LDL verringern.

Niedrige HDL-Spiegel können daher die Arteriosklerose aufgrund abgestumpfter entzündungshemmender und antioxidativer Wirkungen verschlimmern.

Nach Erreichen der Intima nehmen Leukozyten (Makrophagen) modifizierte Lipoproteine ​​auf. Diese mit Lipiden beladenen weißen Blutkörperchen werden als Schaumzellen bezeichnet. Schaumzellen machen den Großteil der frühen atherosklerotischen Läsionen aus, die häufig als Fettstreifen bezeichnet werden (31). Schaumzellen spielen eine entscheidende Rolle beim Auftreten und der Entwicklung von Atherosklerose.

Die gefährdete PlaqueRuptur der Plaque-Oberfläche, oft mit Blutgerinnung (Thrombose) überlagert, tritt häufig während der Entwicklung von koronaren atherosklerotischen Läsionen auf. Es ist wahrscheinlich der wichtigste Mechanismus, der dem plötzlichen, schnellen Fortschreiten der Plaque zugrunde liegt, das für akute Koronarsyndrome verantwortlich ist (32). Plaque-Ruptur ist ein wichtiger Mechanismus, der den meisten Fällen von akutem Herzinfarkt und plötzlichem Herztod zugrunde liegt.

Das Konzept des Plaquebruchs wurde erstmals bei der Autopsie des berühmten dänischen Neoklassikers Bertel Thorvaldsen berichtet, der 1844 im Royal Theatre in Kopenhagen an einem plötzlichen Herztod starb (33). Die Forscher fanden jedoch erst im nächsten Jahrhundert pathologische Merkmale von Täterläsionen, die für das akute Koronarsyndrom und den plötzlichen Herztod verantwortlich waren.

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Atherosklerotische Plaques können im Laufe der Zeit groß werden und sich in das Lumen der Arterie ausdehnen, wodurch der Blutfluss zu Geweben und Organen eingeschränkt wird. Diese Plaques neigen jedoch nicht unbedingt zum Platzen, da das Risiko eines Platzens eher vom Plaque-Typ (Zusammensetzung) als von der Plaque-Größe (Volumen) abhängt. Eine atherosklerotische Plakette, die zum Platzen neigt, wird als gefährdete Plakette definiert, während eine Plakette, die nicht zum Platzen neigt, als stabile Plakette gilt.

Eine gefährdete Plaque ist gekennzeichnet durch eine dünne fibröse Kappe, einen großen lipidreichen nekrotischen Kern, eine Plaque-Entzündung, eine verstärkte Vasorum-Vaskularisation und eine Blutung innerhalb der Plaque (33)..

Eine der größten Herausforderungen für die atherosklerotische Forschung besteht darin, herauszufinden, wie und warum Plaques anfällig werden und wie dies in die klinische Praxis umgesetzt werden kann. Gegenwärtig verfügbare vaskuläre Bildgebungsmethoden sind nur begrenzt in der Lage, die Morphologie und Anfälligkeit von Plaques zu beurteilen.

ZusammenfassungDie Anreicherung von LDL in der Tunica intima ist ein wichtiger Schritt bei der Auslösung der Atherosklerose. Eine erhöhte Permeabilität des Endothels und eine erhöhte Retention von LDL-Partikeln in der Intima sind wichtige zugrunde liegende Mechanismen. Es ist wahrscheinlicher, dass kleine LDL-Partikel in der Intima zurückgehalten werden als große schwimmfähige LDL-Partikel.

LDL-Partikel können innerhalb der Intima eine chemische Modifikation erfahren und oxidiert werden.

OxLDL kann in weiße Blutkörperchen (Leukozyten), sogenannte Makrophagen, eindringen, die sich anschließend in Schaumzellen verwandeln. Schaumzellen sind häufig in atherosklerotischen Plaques zu finden.

Produkte von oxLDL können Gefäßwandzellen provozieren, um Zytokine zu produzieren, die die Rekrutierung von Entzündungszellen in die Gefäßwand fördern. Immunreaktionen und leichte Entzündungen spielen eine entscheidende Rolle bei der Bildung und dem Fortschreiten von atherosklerotischen Plaques.

Ein Platzen der Plaque-Oberfläche, oft mit Blutgerinnung (Thrombose) überlagert, tritt häufig während der Entwicklung von koronaren atherosklerotischen Läsionen auf. Plaque-Ruptur ist ein wichtiger Mechanismus, der den meisten Fällen von akutem Herzinfarkt und plötzlichem Herztod zugrunde liegt. Plaques, die zum Platzen neigen, werden als gefährdete Plaques bezeichnet.